2023年7月20日，新浦京8883自主研发的STAT3双功能磷酸化位点靶向抑制剂——YY201临床试验申请正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，同意针对晚期实体瘤和复发难治性恶性血液肿瘤开展临床Ⅰ期研究（临床受理号为：CXHL2300521和CXHL2300522）。这是新浦京8883继2022年3月YY001获批临床后的又一重要里程碑事件，该靶点全球尚无药物上市。

信号转导和转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）是转录因子家族中的一员，广泛存在于各类细胞和组织中，在调节细胞增殖、存活、凋亡、分化及转移等方面有重要作用。STAT3的激活与705位酪氨酸（Tyr705）和727位丝氨酸（Ser727）的磷酸化密切相关。其中，STAT3 Tyr705磷酸化介导STAT3经典激活途径，在IL-6, IL-17以及EGF等细胞因子或生长因子的刺激下，促进STAT3 Tyr705磷酸化，STAT3形成同源二聚体并转位至核内以启动下游基因的转录；STAT3 Ser727磷酸化介导STAT3非经典激活途径，除能够增强Tyr705磷酸化介导的核转录功能外，STAT3 Ser727磷酸化也可进入线粒体来调节线粒体氧化磷酸化功能，增加癌细胞中ATP生成和氧消耗。STAT3在正常生理条件往往是短暂激活，但在肿瘤及自身免疫疾病状态中呈现激活性突变、高表达且被持续激活，与疾病的发生发展密切相关。STAT3由于其靶点界面相对平坦，无法提供小分子特异性结合的“口袋”结构，是公认的“难成药靶点”，目前处于临床研究阶段药物主要为STAT3 Y705单磷酸化抑制剂。

新浦京8883科学家团队在数年前开始布局STAT3靶点，对其与肿瘤发生发展的相关机制及小分子抑制剂展开深入研究，相关成果发表在Clinical Cancer Research、Journal of Medicinal Chemistry、Med Comm 等多项国际知名期刊，并最终成功研发出纳摩尔级别活性的STAT3双磷酸化位点抑制剂YY201。

YY201与STAT3直接结合，抑制STAT3的 Tyr705和Ser727双位点磷酸化，抑制STAT3功能和阻断下游信号传递，从而发挥抑制肿瘤作用。体外药理学和药效学研究表明，YY201与STAT3的亲和活性在1-10 纳摩尔，在胰腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病、间变大细胞淋巴瘤等肿瘤的体外增殖抑制活性在1-10 nM，在多种体内模型中表现出显著的抗肿瘤作用，极低剂量下可致肿瘤完全消退，药代动力学和毒理学研究亦证实YY201良好的成药性和安全性。

YY201的问世有望为相关晚期实体瘤和恶性血液肿瘤的治疗带来显著进步，也为相关疾病的患者带来崭新的希望。